Validación de las redes neuronales artificiales como metodología para la asignación donante-receptor en el trasplante hepático

1. Introducción o motivación de la tesis. El trasplante hepático constituye la mejor opción terapéutica para un gran número de patologías hepáticas en fase terminal. Desafortunadamente, existe un disbalance entre el número de candidatos y el número de donantes disponibles, lo que conlleva a muertes y exclusiones en lista de espera. En los últimos años se han realizado numerosos esfuerzos para incrementar el pool de donantes, así como para optimizar la priorización en lista de los posibles receptores. Entre ellos, destacan la utilización de los denominados “donantes con criterios extendidos” (ECD, extended criteria donors) y la adopción de un sistema de priorización mediante un score basado en la gravedad del candidato (MELD, Mayo Model for End Stage Liver Disease). La asignación donante-receptor es un factor determinante en los resultados del trasplante hepático, para lo cual se han propuesto múltiples “scores” en la literatura. Sin embargo, ninguno de ellos se considera óptimo para realizar este emparejamiento. En 2014, nuestro grupo publicó la utilidad de las redes neuronales artificiales (RNA) como una herramienta óptima para el matching donante-receptor en el trasplante hepático. Para ello se realizó un estudio multicéntrico a nivel nacional, en el que se demostró la superioridad de este modelo para predecir la supervivencia post-trasplante. El objetivo de nuestro estudio es analizar si las redes neuronales tienen un comportamiento similar al demostrado en España en un sistema de salud diferente, y si son una herramienta superior a los modelos actuales utilizados para el matching donante-receptor. 2. Contenido de la investigación. Se recogieron 822 pares donante-receptor (D-R) de trasplantes hepáticos realizados de forma consecutiva en el hospital King’s College de Londres durante los años 2002 a 2010, teniendo en cuenta variables del donante, del receptor y del trasplante. Para cada par, se calcularon dos probabilidades: la probabilidad de supervivencia (CCR) y la probabilidad de pérdida del injerto (MS) a los 3 meses del trasplante. Para ello se construyeron dos modelos de redes neuronales artificiales diferentes y no complementarios: el modelo de aceptación y el modelo de rechazo. Se construyeron varios modelos: 1) Entrenamiento y generalización con los pares D-R del hospital británico (a 3 y a 12 meses post-trasplante) , 2) Entrenamiento con pares D-R españoles y generalización con los británicos y 3) Modelo combinado: entrena y generaliza con pares españoles y británicos. Además, para ayudar en la toma de decisiones según los resultados obtenidos por la red neuronal, se construyó un sistema basado en reglas. Los modelos diseñados para el hospital King’s College demostraron una excelente capacidad de predicción para ambos: 3 meses (CCR-AUC=0,9375; MS-AUC=0,9374) y 12 meses (CCR-AUC=0,7833; MS-AUC=0,8153), casi un 15% superior a la mejor capacidad de predicción obtenida por otros scores como MELD o BAR (Balance of Risk). Además, estos resultados mejoran los publicados previamente en el modelo multicéntrico español. Sin embargo, esta capacidad de predicción no es tan buena cuando el modelo entrena y generaliza con pares D-R procedentes de sistemas de salud diferentes, ni tampoco en el modelo combinado. 3.Conclusiones. 1. El empleo de Redes Neuronales Artificiales para la Asignación Donante-Receptor en el Trasplante Hepático ha demostrado excelentes capacidades de predicción de Supervivencia y No Supervivencia del injerto, al ser validadas en un sistema de salud distinto de otro país, por lo tanto la metodología de la Inteligencia Artificial ha quedado claramente validada como herramienta óptima para el “matching D-R”. 2. Nuestros resultados apoyan que los distintos equipos de Trasplante Hepático consideren las Redes Neuronales Artificiales como el método más exhaustivo y objetivo descrito hasta la fecha para el manejo de la lista de espera del Trasplante Hepático, evitando criterios subjetivos y arbitrarios y maximizando los principios de equidad, utilidad y eficiencia. 3. Nuestro modelo de validación, es decir, la RNA generada con pares D-R del Hospital King’s College de Londres ha logrado la máxima capacidad de predicción, superando el resto de modelos y apoyando el hecho de que cada RNA debe ser entrenada, testada y optimizada para un propósito específico, en una única población. Así, cada programa de TH debería disponer de su propio modelo construido con sus propios datos, para apoyar la decisión del “matching D-R”. 4. El modelo de Asignación D-R generado por las RNAs combina lo mejor del sistema MELD con el Beneficio de Supervivencia Global, usando para ello un sistema basado en reglas, maximizando la utilidad de los injertos disponibles. Esto los convierte en sistemas complementarios para un mismo fin, en lugar de considerarlos competitivos

Enumeration and Characterization of Circulating Tumor Cells in Patients with Hepatocellular Carcinoma Undergoing Transarterial Chemoembolization

Circulating tumor cells (CTCs), and particularly circulating cancer stem cells (cCSC), are prognostic biomarkers for different malignancies and may be detected using liquid biopsies. The ex vivo culture of cCSCs would provide valuable information regarding biological aggressiveness and would allow monitoring the adaptive changes acquired by the tumor in real time. In this prospective pilot study, we analyzed the presence of EpCAM+ CTCs using the IsoFlux system in the peripheral blood of 37 patients with hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization (TACE). The average patient age was 63.5 ± 7.9 years and 91.9% of the patients were men. All patients had detectable CTCs at baseline and 20 patients (54.1%) showed CTC aggregates or clusters in their peripheral blood. The increased total tumor diameter (OR: 2.5 (95% CI: 1.3–4.8), p = 0.006) and the absence of clusters of CTCs at baseline (OR: 0.2 (95% CI: 0.0–1.0), p = 0.049) were independent predictors of a diminished response to TACE. Culture of cCSC was successful in five out of thirty-three patients, mostly using negative enrichment of CD45− cells, ultra-low adherence, high glucose, and a short period of hypoxia followed by normoxia. In conclusion, the identification of clusters of CTCs before TACE and the implementation of standardized approaches for cCSC culture could aid to predict outcomes and to define the optimal adjuvant therapeutic strategy for a true personalized medicine in hepatocellular carcinoma